Path4HCPs
Il ruolo del pathway MC4R nell'ipotalamo
L'ipotalamo
L'ipotalamo è una regione del cervello fondamentale per il controllo di diverse funzioni neuroendocrine, tra cui la regolazione dell'equilibrio energetico, dell'appetito e del peso corporeo.1,2
È un insieme di nuclei interconnessi situati nella regione soprasellare del cervello, sopra la ghiandola pituitaria, che controlla:3,4
il sonno, la veglia e i ritmi circadiani
Affaticamento
Termoregolazione
Sete, sale ed equilibrio idrico
Equilibrio energetico attraverso il pathway MC4R
Che cos'è il melanocortina-4 receptor pathway?
Il pathway MC4R nell'ipotalamo è una via di segnalazione chiave responsabile della regolazione della fame, dell'introito calorico e del dispendio energetico, che di conseguenza influisce sul peso corporeo.5–7
Una corretta regolazione dell'appetito richiede livelli sufficienti di ormone stimolante i melanociti α (α-MSH) che attiva i neuroni MC4R, innescando una riduzione della fame e un concomitante aumento del dispendio energetico.8,9,10
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Il pathway MC4R svolge un ruolo chiave nella regolazione dei segnali di sazietà, che comporta l'attivazione neurale nella regione ipotalamica del cervello in risposta al rilascio di leptina dal tessuto adiposo.
- 2
Una corretta regolazione della segnalazione della sazietà richiede livelli sufficienti del neuropeptide ormone stimolante i melanociti α (α-MSH), che si lega all'MC4R.
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L'attivazione del pathway MC4R da parte dell'α-MSH controlla la sazietà, l'assunzione di cibo e il dispendio energetico, tutti fattori che contribuiscono alla regolazione del peso/composizione corporea.
Interruzione del
pathway MC4R
Malattie rare del pathway MC4R ipotalamico possono insorgere a seguito di lesioni fisiche o anomalie strutturali dell'ipotalamo con interruzione del pathway MC4R e altre alterazioni funzionali, o a causa di rare varianti genetiche che interrompono direttamente il pathway MC4R.11
L'interruzione del pathway MC4R può portare a una diminuzione della produzione di α-MSH, compromettendo la segnalazione MC4R e provocando iperfagia (fame patologica, insaziabile), diminuzione del dispendio energetico e aumento significativo del peso corporeo, lche sono le caratteristiche cliniche principali osservate nei pazienti affetti da queste malattie.11-13
Obesità ipotalamica Acquisita
L'obesità ipotalamica acquisita (aHO) è un aumento di peso accelerato e sostenuto derivante da lesioni fisiche o anomalie strutturali dell'ipotalamo con interruzione del pathway MC4R e altre compromissioni funzionali dell'ipotalamo.14
Questa interruzione del pathway MC4R riduce la produzione dell'ormone stimolante i melanociti alfa (α-MSH) e può potenzialmente portare all'aHO, che è associata a iperfagia e diminuzione del dispendio energetico.11-14
Cause di aHO
Varianti genetiche rare che alterano direttamente il pathway MC4R: Malattie sindromiche e monogeniche
Nelle malattie sindromiche e monogeniche, l'interruzione del pathway MC4R può avvenire a causa di varianti genetiche a monte dell'MC4R, portando a iperfagia e obesità a esordio precoce.7,12,30
Cause genetiche
Nelle malattie sindromiche complesse, come la sindrome di Bardet-Biedl (BBS), l'interruzione del pathway MC4R è causata da varianti genetiche, dove l'iperfagia e l'obesità a esordio precoce sono spesso accompagnate da ritardo dello sviluppo neurologico o caratteristiche dismorfiche e specifiche anomalie dello sviluppo degli organi.12,30
Sono state identificate varianti in almeno 26 geni BBS e 4 geni modificatori che interrompono la segnalazione LEPR e la conseguente attivazione dei neuroni che esprimono MC4R a valle, portando potenzialmente a iperfagia e obesità a esordio precoce.31
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