Path4HCPs

Der hypothalamische MC4R-Signalweg

Der Hypothalamus

Der Hypothalamus ist eine wichtige Region des Gehirns, die verschiedene neuroendokrine Funktionen steuert, darunter die Regulierung des Energiehaushalts, des Appetits und des Körpergewichts.^1,2

Er besteht aus einer Ansammlung miteinander verbundener Kerne (Nuclei), die sich in der suprasellären Region des Gehirns oberhalb der Hypophyse befinden und folgende Funktionen steuern:^3,4

Wach- Schlafrhythmus
Müdigkeit
Thermoregulation
Durst, Salz- und Wasserhaushalt
Energiehaushalt über den Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R)-Signalweg

Was ist der Melanocortin-4
Rezeptorweg?

Der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R)-Signalweg im Hypothalamus ist ein wichtiger Signalweg, der für die Regulierung des Hungergefühls, der Nahrungsaufnahme (Kalorienzufuhr) und des Energieverbrauchs verantwortlich ist und somit das Körpergewicht beeinflusst.^5–7

Eine Regulierung des Appetits erfordert einen ausreichenden Spiegel des
α-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-MSH), das die MC4R-Neuronen aktiviert und eine Verringerung des Hungergefühls sowie einen damit einhergehenden Anstieg des Energieverbrauchs auslöst.^8,9,10

1
Der MC4R-Signalweg spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Sättigungssignale, die mit einer neuronalen Aktivierung im hypothalamischen Bereich des Gehirns als Reaktion auf die Freisetzung von Leptin aus dem Fettgewebe einhergehen.
2
Eine Regulierung der Sättigungssignale erfordert einen ausreichenden Spiegel des Neuropeptids α-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH), das an den MC4R bindet.
3
Die Aktivierung des MC4R durch α-MSH steuert das Sättigungsgefühl, die Nahrungsaufnahme und den Energieverbrauch, die alle zur Regulierung des Körpergewichts/der Körperzusammensetzung beitragen.

Störung des
MC4R-Signalwegs

Seltene hypothalamische Erkrankungen des MC4R-Signalwegs können nach einer Verletzung oder strukturellen Anomalie des Hypothalamus mit einer Störung des MC4R-Signalwegs auftreten oder aufgrund seltener genetischer Varianten, die den MC4R-Signalweg direkt stören.^11-13

Eine Störung des MC4R-Signalwegs kann zu einer verminderten Produktion von α-MSH führen, was die MC4R-Signalgebung beeinträchtigt und zu Hyperphagie (pathologischem, unstillbarem Hunger), vermindertem Energieverbrauch und erheblicher Gewichtszunahme führt. Diese stellen die wichtigsten klinischen Merkmale dar, die bei Patienten mit diesen Erkrankungen beobachtet werden.^11-13

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Erworbene Hypothalamische Adipositas

Die erworbene hypothalamische Adipositas ist definiert als beschleunigte und anhaltende Gewichtszunahme, die auf eine Verletzung oder strukturelle Anomalie des Hypothalamus mit Störung des MC4R‑Signalwegs und anderen Funktionsstörungen des Hypothalamus zurückzuführen ist.¹⁴

Diese Störung des MC4R-Signalwegs verringert die Produktion des α-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-MSH) und kann möglicherweise zu eHA führen, was mit Hyperphagie und einem verringerten Energieverbrauch einhergeht.^11-14

Ursachen für eHA

Craniopharyngioma (CP) sind seltene, gutartige Hirntumoren im Bereich der Sella turcica und der Parasella, die aus Epithelzellen der Rathke-Tasche des Ductus craniopharyngeus ausgehen. Aufgrund ihrer Nähe zur Hypothalamus-Hypophysen-Achse können CP, obwohl sie gutartig sind, den Hypothalamus beeinträchtigen, was zu Beeinträchtigungen und eHA führen kann.^15,16

Die Behandlung von CP umfasst Operationen und/oder Strahlentherapie, die beide Risikofaktoren für hypothalamische Funktionsstörungen sind, die zu eHA führen können.^15,17-19

Entzündung
Entzündungsprozesse im Hypothalamus kann zur Apoptose von Pro-Opiomelanocortin (POMC)-Neuronen führen und eine Dysregulation der Energiehomöostase zur Folge haben, was zu eHA führt.²⁵

Infektion
Intrakranielle Virusinfektionen können eine Degeneration der hypothalamischen Neuronen verursachen. Diese mögliche kontinuierliche Gewichtszunahme über einen Zeitraum von 3 bis 4 Monaten kann auf eHA hindeuten.²⁶

Schlaganfälle
Vaskuläre Schädigungen wie Schlaganfälle können durch eine Schädigung des Hypothalamus zu Hyperphagie und eHA führen.^20,27

Seltene genetische Varianten, die den MC4R-Signalweg direkt stören: Syndromale Erkrankungen und monogene Erkrankungen

Bei syndromalen und monogenen Erkrankungen kann die Signalübertragung des MC4R-Signalwegs aufgrund genetischer Varianten stromaufwärts des MC4R gestört sein, was zu Hyperphagie und frühkindlicher Adipositas führt.^7,12,30

Genetische Ursachen

Bei komplexen syndromalen Erkrankungen wie dem Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) wird die Signalübertragung des MC4R-Signalwegs durch genetische Varianten gestört, wobei Hyperphagie und frühkindliche Adipositas häufig mit einer Verzögerung der neurologischen Entwicklung oder dysmorphen Merkmalen sowie organspezifischen Entwicklungsanomalien einhergehen.^12,30

Es wurden Varianten in mindestens 26 BBS-Genen und 4 Modifier-Genen identifiziert, die die LEPR-Signalübertragung und die anschließende Aktivierung der nachgeschalteten MC4R-exprimierenden Neuronen stören und möglicherweise zu Hyperphagie und frühkindlicher Adipositas führen.³¹

Erfahren Sie mehr über:

Kinder mit BBS

Erwachsene mit BBS

BBS und Stäbchen-Zapfen-Dystrophie

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