Path4HCPs

De hypothalame MC4R-pathway

De hypothalamus

De hypothalamus is een belangrijk deel van de hersenen dat verschillende neuro-endocriene functies regelt, waaronder de regulering van de energiebalans, eetlust en lichaamsgewicht.^1,2

Het is een verzameling van onderling verbonden nuclei in het suprasellaire gebied van de hersenen boven de hypofyse, die de volgende functies regelt:^3,4

Slaap-waakritme
Vermoeidheid
Thermoregulatie
Dorst, zout- en waterbalans
Energiebalans via de melanocortine-4-receptor (MC4R)-pathway

Wat is de melanocortine-4
receptor pathway?

De melanocortine-4-receptor (MC4R)-pathway in de hypothalamus is een belangrijke signaalroute die verantwoordelijk is voor het reguleren van honger, voedselinname [calorieën] en energieverbruik, wat vervolgens van invloed is op het lichaamsgewicht.^5–7

Voor een goede regulering van de eetlust is een voldoende niveau van α-melanocytstimulerend hormoon (α-MSH) nodig, dat MC4R-neuronen activeert, waardoor het hongergevoel afneemt en het energieverbruik toeneemt.^8,9,10

1
De hypothalame MC4R-pathway speelt een belangrijke rol bij het reguleren van verzadigingssignalen, waarbij neurale activering plaatsvindt in het hypothalamusgebied van de hersenen als reactie op de afgifte van leptine uit vetweefsel.
2
Voor een goede regulering van verzadigingssignalen is een voldoende niveau van het neuropeptide alfa-melanocytstimulerend hormoon (α-MSH) nodig, dat zich bindt aan de MC4R.
3
Activering van MC4R door α-MSH reguleert verzadiging, voedselinname en energieverbruik, die allemaal bijdragen aan de regulering van het lichaamsgewicht/de lichaamssamenstelling.

Verstoring van de
MC4R-pathway

Zeldzame hypothalame MC4R-pathway ziekten kunnen ontstaan na lichamelijk letsel of structurele afwijkingen van de hypothalamus met MC4R-pathway verstoring en andere functionele stoornissen, of als gevolg van zeldzame genetische varianten die de MC4R-pathway rechtstreeks verstoren.¹¹

Verstoring van de MC4R-pathway kan leiden tot een verstoorde productie van α-MSH, waardoor de MC4R-signalering wordt verstoord en hyperfagie (onverzadigbare pathologische honger), een verminderd energieverbruik en een aanzienlijke toename van het lichaamsgewicht ontstaat, de belangrijkste klinische kenmerken die worden waargenomen bij patiënten met deze ziekten.^11-13

Ga naar sectie:

Verworven hypothalame obesitas

Verworven hypothalame obesitas (aHO) is een versnelde en aanhoudende gewichtstoename als gevolg van lichamelijk letsel of structurele afwijkingen van de hypothalamus met MC4R-pathway verstoring en andere hypothalame functionele stoornissen.¹⁴

Deze verstoring van de MC4R-pathway vermindert de productie van α-melanocytstimulerend hormoon (α-MSH) en kan mogelijk leiden tot aHO, wat gepaard gaat met hyperfagie en een verminderd energieverbruik.^11-14

Oorzaken van aHO

Craniofaryngeomen's (CP) zijn zeldzame, goedaardige hersentumoren in het sellar/parasellar gebied die ontstaan uit epitheelcellen van de Rathke's zak en het craniopharyngeale kanaal. Gezien hun nabijheid tot de hypothalame-hypofyse-as kunnen CP's, hoewel goedaardig, de hypothalamus aantasten, wat leidt tot directe schade en aHO veroorzaakt.^15,16

De behandeling van CP omvat chirurgie en/of radiotherapie, die beide risicofactoren zijn voor hypothalame functionele schade die kan leiden tot aHO.^15,17-19

Ontsteking
Langdurige activering van ontstekingsprocessen in de hypothalamus kan leiden tot apoptose van pro-opiomelanocortine (POMC)-neuronen en kan leiden tot een ontregeling van de energiehomeostase en resulteren in aHO.²⁵

Infectie
Er is aangetoond dat intracraniële virale infecties degeneratie van hypothalame neuronen veroorzaken, wat kan leiden tot voortdurende gewichtstoename gedurende 3 tot 4 maanden, wat wijst op aHO.²⁶

Beroerte
Vasculaire aandoeningen, zoals een beroerte, kunnen leiden tot hyperfagie en aHO door hypothalame schade.^20,27

Zeldzame genetische varianten die de MC4R-pathway direct verstoren: syndromale ziekten en monogenetische ziekten

Bij syndromale ziekten en monogenetische ziekten kan de MC4R-pathway worden verstoord door genetische varianten upstream van de MC4R, wat leidt tot hyperfagie en early-onset obesitas.^7,12,30

Genetische oorzaken

Bij complexe syndromale ziekten, zoals het Bardet-Biedl syndroom (BBS), wordt de MC4R-pathway verstoord door genetische varianten, waarbij hyperfagie en early-onset obesitas vaak gepaard gaan met neurologische ontwikkelingsachterstand of dysmorfe kenmerken en orgaanspecifieke ontwikkelingsafwijkingen.^12,30

Er zijn varianten in ten minste 26 BBS-genen en 4 modificerende genen geïdentificeerd die de LEPR-signaaloverdracht en de daaropvolgende activering van neuronen, die downstream de MC4R tot expressie brengen, verstoren, wat mogelijk leidt tot hyperfagie en early-onset obesitas.³¹

Meer informatie over:

Kinderen met BBS

Volwassenen met BBS

BBS en staaf-kegeldystrofie

Blijf op de hoogte en krijg ondersteuning wanneer u die nodig heeft

Registreer hier

Neem contact op met ons team

Krijg toegang tot educatief materiaal, updates en inzichten van experts of neem contact op als u vragen heeft die nog niet zijn beantwoord.

Blijf op de hoogte

Registreren om op de hoogte te blijven van de release van nieuwe bronnen

Referenties:

1.
Farooqi IS. Biol Psychiatry. 2022;91(10):856–59
2.
Yeo GSH, et al. Mol Metab. 2021;48:101206
3.
Van Santen HM, et al. Eur J Endocrinol. 2023;188:10.1093/ejendo/lvad009
4.
Waterson MJ, and Horvath TL. Cell Metab. 2015;22:962–970
5.
Krashes MJ, et al. Nat Neurosci. 2016;19(2):206–19
6.
Cone RD. Endocr Rev. 2006;27(7):736–49
7.
Loos RJF and Yeo GSH. Nat Rev Gens. 2022;23(2):120–133
8.
Van Santen HM. Horm Res Paediatr. 2025:10.1159/000543544
9.
Dimitri P, et al. Front Endocinol. 2022; 13:8468803
10.
Garnett MR, et al. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:10.1186/1750-1172-2-18
11.
Roth CL, et al. Obesity (Silver Spring). 2015;23(6):1226–1233
12.
Hochberg I, et al. Obes Rev. 2010;11:709–721
13.
Roth CL, et al. Diabetes Obes Metab. 2024;26:34–45
14.
Madsen PJ, et al. J Neurosurg Pediatr. 2019;24(3):236–245
15.
Van Santen HM and Muller HL. Endocr Rev. 2025:10.1210/endrev/bnaf025
16.
Ruiz S et al. Eur J Endocrinol. 2022;186(6):R79–R92
17.
Maas AI, et al. Lancet Neurol. 2008;7(8):728–741
18.
Crenn P, et al. Clin Nutr. 2014;33(2):348–353
19.
Mele C, et al. Int J Mol Sci. 2021;22:10.3390/ijms22052686
20.
Jais A and Bruning JC. J Clin Invest. 2017;127:24–32
21.
Goszyonyi G, et al. Brain Structure and Function. 2020;225:1459–1482
22.
Etemadifar M, et al. Care Rep Med. 2012:10.1155/2012/768580
23.
Cerbone M, et al. E Clinical Medicine. 2020;19:100224
24.
Hietamäki J, et al. E Clinical Medicine. 2022;51:101556
25.
Beales PL, et al. Obes Rev. 2025;26:10.1111/obr.13915
26.
Baldini G and Phelan KD. J Endocrinol. 2019;241:R1–R33
27.
Roth et al. Obesity. 2011;19:36-42
28. Fonseca ACP, et al. J Diabetes Complications. 2017;31:1549–1561.
29.
Huvenne H, et al. Obes Facts. 2016;9:158–173
30. Hampl SE, et al. Pediatrics. 2023;151(2).
31. Malhotra S, et al. J Pediatr Genet. 2021;10;194–203
32. Sivasubramanian R. and Malhotra S. Gastroenterol Clin N Am. 2023;52:323–332.
33. Argente J, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;13(1):29–37.
34. Poitou C, et al. Eur J Endocrinol. 2020;183;R149–R166